Michael Scofield (Wentworth Miller) befindet sich in einer verzweifelten Situation: Sein Bruder Lincoln Burrows (Dominic Purcell) sitzt in einer Todeszelle des Fox River State Gefängnisses. Er wurde wegen des Mordes am Bruder der amerikanischen Vize-Präsidentin verurteilt. Eine Überwachungskamera hatte die Tat aufgenommen. Lincoln beteuert jedoch nach wie vor seine Unschuld: Er habe den Mann zwar tatsächlich töten wollen, als er an den Tatort kam, sei jener aber schon tot gewesen.
Niemand glaubt ihm außer seinem Bruder. Nachdem alle legalen Mittel ausgeschöpft sind, um die Hinrichtung zu verhindern, fasst Michael den tollkühnen Beschluss, Lincoln aus dem Gefängnis zu befreien. Als Ingenieur, der selbst am Umbau der Gefängnisanlagen beteiligt war, konzipiert er einen minutiös durchdachten Fluchtplan. Um ihn zu verwirklichen, begeht er einen halbherzigen Banküberfall, der zu seiner Verurteilung und Inhaftierung im gleichen Gefängnis wie sein Bruder führt.
Schnell lernt Michael jedoch, dass im Gefängnisalltag nicht alles so läuft, wie er es vorhergesehen hat. Und der Termin für Lincolns Hinrichtung steht bereits fest.
In der Zwischenzeit ermittelt die Anwältin Veronica Donovan (Robin Tunney), Lincolns Ex-Freundin, weiter in dem Mordfall. Sie war zuerst wie alle anderen von seiner Schuld überzeugt. Doch mehr und mehr regen sich in ihr Zweifel: Der Ermordete war Chef einer Firma für alternative Energien. Sein Tod könnte in Zusammenhang stehen mit den Interessen von Politik und Ölindustrie.
Als Veronica Hinweisen auf Lincolns Unschuld nachgeht, heften sich auf einmal zwei Geheimagenten an ihre Fersen.
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