Zwischen Jess (Drew Barrymore) und Milly (Toni Collette) passt kein Blatt Papier, so nahe stehen sich die beiden Freundinnen seit Kindesbeinen. Es gibt kaum ein Foto, auf dem sie nicht zusammen zu sehen sind. Die beiden haben Klamotten, Männer und Geheimnisse geteilt und halten zusammen wie Pech und Schwefel. Milly spaziert auf ihren spektakulären High Heels erfolgreich durchs Leben und hat eigentlich alles erreicht, wovon man träumt: eine steile Karriere, einen wunderbaren Mann und großartige Kinder. Jess ist eher der bodenständigere Typ. Ihr sehnlichster Wunsch ist ein gemeinsames Baby mit ihrem Freund, doch das will irgendwie nicht klappen. Als Milly erfährt, dass sie an Brustkrebs erkrankt ist, braucht sie vor allem eines: Jess. Überwältigt von den Zumutungen, die die Therapie mit sich bringt, stehen die Freundinnen vor einer gewaltigen Herausforderung. Während die Krankheit immer mehr davon verzehrt, was Milly zu einer stolzen Frau gemacht hatte, kann nur Jess' gnadenlos schwarzer Humor die Verzweiflung im Zaum halten. Doch auch wenn die beiden sich über Millys Haarausfall beim Perückenshopping und über die Brechschalen als Hut-Accessoire königlich amüsieren können, zerbricht Millys Glaube, dass alles wieder gut werden kann. Und auch Jess hat ein eigenes Leben, das zunehmend unter der beständigen Freundinnenpflege leidet. Ihre Freundschaft gerät an ihre Grenzen ausgerechnet als Milly sie am dringendsten braucht um zu überleben.
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