In einer Welt voller Vorurteile und Hass gegenüber allem, was fremd ist, gelten die Mutanten als die gefährlichsten Feinde der Menschheit. Um sich vor ihren übermenschlichen Fähigkeiten zu schützen, plädiert US-Senator Robert Kelly (Bruce Davison) dafür, sie alle auf eine einsame Insel zu verbannen.
Diese Pläne sind Wasser auf die Mühlen des mächtigen Mutanten Magneto (Ian McKellen), der gemeinsam mit seinen Gehilfen Sabretooth (Tyler Mane), Mystique (Rebecca Romijn-Stamos) und Toad (Ray Parker) den finalen Kampf gegen die verhasste menschliche Rasse vorbereitet.
Einzig die X-Men unter der Führung von Professor Charles Xavier (Patrick Stewart) besitzen die Fähigkeiten ihn zu stoppen: Logan (Hugh Jackman), Jean Grey (Famke Jjanssen), Storm (Halle Berry), Cyclops (James Marsden) und Rogue (Anna Paquin) nehmen den Kampf gegen den schlimmsten Feind der Menschheit auf...
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