Rom 1492. Kardinal Rodrigo Borgia (Jeremy Irons) ist Spanier und damit im Vatikan verpönt. Der Außenseiter aber verfolgt mit eisernem Willen nur ein Ziel: die Papstkrone. Als Innozenz VIII. stirbt, ergreift Borgia die Gunst der Stunde und sichert sich durch Bestechung und Erpressung die Stimmen der Kardinäle bei der Papstwahl. Der Spanier ist am Ziel seiner Träume und wird Papst Alexander VI.
Doch schon kurz nach der Wahl wandelt sich das Blatt und nur das wache Auge seines Sprösslings Cesare (François Arnaud) rettet den Clan vor einem tödlichen Attentat. Alexander VI. tritt seinen Widersachern entgegen und setzt dafür unbarmherzig seine unehelichen und treuergebenen Kinder Jofré (Aidan Alexander), Lucrezia (Holliday Grainger), Juan (David Oakes) und Cesare ein. Der Durst nach Rache macht insbesondere aus Kardinal Guiliano della Rovere (Colm Feore) einen gefährlichen Gegenspieler. Er will der Borgia-Herrschaft mit aller Gewalt ein Ende bereiten und wendet sich an den König von Frankreich. Als dieser seine Truppen mobilisiert, wird es eng für den Kirchenfürst. Es scheint, als ob das Ende der Borgia-Dynastie kurz bevor stehen würde...
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