Fullmetal Alchemist: Brotherhood spielt in Amestris, einer Welt, in der die Alchemie und ihre Reaktionen, die Transmutationen, zum alltäglichen Leben gehören. Die Bevölkerung wird von der Hauptstadt Central City aus vom Staatsmilitär beherrscht. Den Streitkräften gehören mächtige Alchemisten an. So auch der junge Edward Ed, dem sein Bruder Alphonse Al Elric zur Seite steht. Die beiden verbindet eine schicksalhafte Geschichte: Ed und Al brachen in Kindertagen ein alchemistisches Gesetz, weil sie versucht haben, ihre verstorbene Mutter mit Hilfe der Transmutation wiederzubeleben. Fortan muss Als Seele in einer Ritterrüstung weiterleben und Eds linkes Bein sowie der rechte Arm bestehen nur noch aus hochtechnisierten Prothesen, sogenannten Auto-Mails. Die Geschwister treten auf der Suche nach dem legendären Stein der Weisen, der die Kraft besitzen soll, ihnen ihre ursprünglichen Körper zurückzugeben, dem Staatsmilitär bei. Edward wird mit nur zwölf Jahren zum jüngsten Staatsalchemisten aller Zeiten ― und wird fortan der Fullmetal Alchemist genannt. Das Abenteuer, das nun für die beiden Brüder beginnt, ist von Gefahren gesäumt
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